浙江大学医学院聚焦国家重大战略需求，持续加快以引领性成果为导向的医学创新体系建设，助力打造国家战略科技力量。“科学前沿”栏目旨在为读者及时介绍浙大医学最新的科研成果，展示学院在“双一流”建设过程中取得的最新科技成绩。近期，医学院科研团队取得了多项突破，具体如下。

　　2025年3月3日，浙江大学脑科学与脑医学学院□□、双脑中心陈家东实验室在Journal of Clinical Investigation杂志在线发表题为“Multimodal single-cell analyses reveal molecular markers of neuronal senescence in human drug-resistant epilepsy”论文。研究运用膜片钳单细胞测序技术（Patch-seq）精准解析了难治性癫痫病理神经元的电生理□□□、形态学以及单细胞基因表达分析。研究团队发现病理神经元高表达与mTOR通路□□□□、炎症反应和细胞衰老相关的基因（如CDKN1A (P21)□□、CCL2和NFKBIA），并且衰老细胞标志物（如P21□□□、P53□□、COX2□□、γ-H2AX□□、β-Gal）的表达增加，而细胞核完整性标志物Lamin B1表达减少。这些㊣变化在不同病理类型的难治性癫痫患者中均存在，但在无癫痫病史的对照脑组织中未发现。慢性癫痫发作（而非急性发作）会诱导皮层神经元衰老标志物在癫痫小鼠模型中的表达。美国西北大学教授Gemma L Carvill发表同期评论正面评价我们的工作为难治性癫痫发病机制及潜在精准治疗研究提供了新的视角。

　　浙江大学陈家东教授□□、沈立教授□□□□、中科院上海脑科学与智能技术卓越研究中心徐圣进教授为本文的通讯作者，博士生葛倩倩□□□、超，黄飞，戴欣悦和陈超为第一作者。并得到了浙江大学段树民教授□□、李晓明教授□□□□、张建民教授和朱君明教授团队以及国家健康和疾病人脑组织资源库的大力支持。

　　浙江大学脑科学与脑医学学院□□□、双脑中心陈家东实验室长期致力于结合单细胞基因组学□□□、钙成像和电生理技术的功能基因组学研究，近期成果已发表在Journal of Clinical Investigation（2025），Nature Communications（2025 已接受），Advanced Science（2024），Neuroscience Bulletin（2022，2023）等国际期刊。目前，实验室招聘㊣神经生物学□□□、细胞生物学□□□、基因组学方向博士后，提供优厚待遇。

　　许大千团队发现，嘌呤核苷酸从头合成中的关键代谢酶—腺苷酸琥珀酸裂解酶（ADSL）在三阴性乳腺癌中呈现高表达。缺氧的肿瘤微环境可以诱导IKKβ磷酸化ADSL T350以驱动其发生内质网易位并与 STING 相互作用。ADSL所产生的代谢产物富马酸可以结合STING并抑制cGAMP介导的STING-IRF3天然免疫信号通路的激活。重要的是，ADSL T350磷酸化水平与乳腺癌样本中STING 通路的激活水平及免疫细胞的浸润程度呈负相关，并预示乳腺癌患者的预后不良。特异性阻断ADSL的内质网易位或ADSL与STING的相互作用则可以显著促进STING通路的激活并诱导Ⅰ型干扰素的分泌，通过提高肿瘤微环境中CD8+ T□□□、自然杀伤（natural killer，NK）等免疫细胞的浸润及活化水平以抑制肿瘤生长。

　　本研究阐明了肿瘤细胞中嘌呤核苷酸代谢酶ADSL的代谢产物富马酸直接结合STING并抑制其激活的分子机制，发现了有望重塑肿瘤免疫微环境的代谢新靶标，为靶向肿瘤免疫代谢互作网络的抗肿瘤药物研发奠定了理论基础。

　　许大千博士，浙江大学医学院研究员，博士生导师，国家高层次人才青年项目获得者（海外优青），国家重点研发计划青年项目首席科学家，2020年初建立实验室至今，围绕“肿瘤代谢分子网络的功能异质性”的主线，从合成代谢□□□□、分解代谢□□□□、免疫代谢三个维度阐明了肿瘤细胞特异性的脂质□□□、核酸□□□□、能量及氨基酸代谢调控机制，近五年成果以通讯作者(含共同)发表在Nature，Nat Cell Biol(4篇)，Nat ✅Metab，Nat Chem Biol(3篇)，JEM(2篇)，EMBO J，PNAS等。获华夏青年医学科技奖，中国免疫学会青年学者奖，浙江省自然科学一等奖，中国产学研合作创新个人奖；担任BMC Biology，Science Bulletin 杂志编委，中国细胞生物学学会-肿瘤细胞生物学分会委员，浙江省生物医学学会理事，浙江省免疫学会理事等职务。

　　T细胞受体（T cell receptor, TCR）介导的抗原特异性识别是适应性免疫应答的核心，其精准区分自我与非我抗原的能力对肿瘤免疫监视至关重要。传统观点认为，经工程化改造的高亲和力TCR可增强抗肿瘤效果，但相关临床试验发现，这类改造后的TCR常常伴随着对自我抗原的交叉反应而引发脱靶毒性，这一问题严重阻碍了TCR-T等细胞疗法的临床转化应用。浙江大学医学院陈伟团队□□□□、生物医学工程与仪器学院尹巍巍团队与中国科学院生物物理所娄继忠团队于2025年2月27日在Cell Research合作发文揭示：天然TCR通过柔性界面与抗原形成动态逆锁键（catch bond），在生理拉力的作用下，触发pMHC构象变化；该力学柔性赋予天然TCR选择性地调控辅受体CD8的构象及其与pMHC的结合能力，进而特异性地增强TCR对抗原的区分能力。然而，工程化高亲和力TCR因刚性结合界面破坏了这种力学柔性以及CD8的调控选择性，反而容易与非目标抗原稳定✅结合，产生脱靶毒性。基于这一研究结果，团队构建了力学-化学耦合调控的互作动力学特征与TCR功能关联映射模型，为设计高特异性TCR-T肿瘤免疫疗法提供了全新理论框架和量化评价工具。

　　该成果不仅阐明了辅受体CD8在天然TCR特异性识别中的关键作用和全新的调控机制，更为新一代高特异性TCR工程化设计提供了力学量化评价体系，为破解T细胞治疗中精准度与安全性难以兼顾的难题提供了关键理论支撑。

　　陈伟教授,通过医工信多学科交叉，突破生理多尺度力学动态效应对传统静态与平衡态研究手段的挑战，发展多种单分子和单细胞水平的膜蛋白力学动态操控与表征技术□□□□、单细胞功能组学技术，突破对膜蛋白及其所在细胞功能的认知边界，重点聚焦T细胞抗原识别机制及相关免疫检查点受体的激活机理，开展变革性免疫药物的转化研究；研发并应用单细胞多组学等技术于重大疾病的早期筛查□□□、伴随诊断等， 推动先进技术的转化研究，在Cell□□□□、Cell Research (4篇；3封面)□□□、Molecular Cell□□□□、PNAS□□□□、EMBO J□□□□、Angew C㊣hem□□□、JCB□□、eLife等发表40余篇高水平论文，授权10余项国家发明专利。

　　2025年2月26日，浙江大学基础医学院生物物理系/良渚实验室/附属第一医院的杨帆团队联合浙江大学医学院附属第四医院/“一带一路”国际医学院/国际健康研究院苏楠楠研究员团队干扰素□□、东北林业大学杨仕隆教授团队在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表了题为“Structure and function of a broad-range thermal receptor in myriapods”的研究论文。此前东北林业大学杨仕隆团队与杨帆团队合作,在蜈蚣触须中发现了一种宽域温度敏感受体1（Broad-range thermal receptor 1，BRTNaC1）。该受体能够感受由光能转化的热能，并引发蜈蚣的避光行为。在膜片钳电生理实㊣验中， BRTNaC1表现出对热和胞外酸化的响应。然而， BRTNaC1的热激活机制是什么呢？

　　杨帆团队使用冷冻电镜解析技术，解析了BRTNaC1在4℃和40℃状态下的三维结构。结果显示，在40℃时，通道发生显著的构象变化，跨膜区逆时针旋转3.9°并向上移动2.1Å，这导致通道孔径扩大，使离子和水分子能够通过。这一发现揭示了BRTNaC1的热激活是通过引发跨膜结构域的广泛构象变化来直接开启离子通道。

　　而温度是如何被离子通道蛋白㊣质所感知的呢？杨帆团队此前的工作发现，在低温感受器TRPM8中，如果增加某些从包埋到暴露的氨基酸位点的侧链疏水性，可以增大其对低温的敏感性。BRTNaC1的D217和E218位点发生了从包埋到暴露构象变化。通过点突变和膜片钳电生理实验，发现降低这两个位点的氨基酸侧链疏水性，可以提高该通道对高温的温度敏感性。

　　浙江大学良渚实验室博士后陈晓莹□□、东北林业大学野生动物与自然保护地学院博士生袁立成和深势科技温翰博士为该工作的共同第一作者。

　　杨帆，浙江大学医学院生物物理学系长聘副教授，博士生导师，基础医学院党总支委员，院长助理。中国神✅经科学学会离子通道与受体分会委员，副秘书长。中国毒理学会生物毒素专业委员会常委。获得国家优青项目和浙江省杰青项目支持。

　　专长于膜蛋白的功能与动态构象变化研究，以及基于蛋白质三维结构的生物大分子理性设计。围绕着刺激感受的TRP通道，深入研究了低温□□、高温□□、辣椒素□□□□、薄荷醇以及多肽大分子等物理化学因素激活TR㊣PV1与TRPM8通道的动态门控机制，并开发了针对TRP家族通道的调控分子。

　　2025年2月16日，浙江✅大学医学院脑科学与脑医学学院康利军教授团队在Nature Communications上发表了题为“Anoctamin-1 is a core component of a mechanosensory anion channel complex in C. elegans”的研究论文多肽抗感染药物。他们发现，钙激活的氯离子通道Anoctamin-1（ANOH-1）通过直㊣接感受机械力，编码雄性秀丽线虫的触觉感受。人源ANO1/TMEM16A具有类似的机械敏感特性。而且，ANOH-1/ANO1对机械刺激的感受，需要CIB2和ankrin等辅助分子。CIB2和Ankrin也是在内耳听毛细胞中TMC1阳离子通道感受机械力所需要的辅助分子。这项工作，连同团队前期关于TMC1通道的研究，揭示了听觉□□、触觉等机械性感受的基本机理，为感觉障碍相关疾病的研㊣究和药物开发奠定了科学基础。

　　浙江大学医学院附属第一医院研究员邹文娟为本研究第一作者及共同通讯作者，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院博士后范月丹□□□□、博士生刘佳□□□、浙江大学医学院附属第四医院博士后程汉奎为共同第一作者；浙江大学医学院脑科学与脑医学学院□□□、浙江大学医学院附属第四医院康利军教授为最后通讯作者。

　　2025年2月14日，浙江大学医学院陈宝惠研究员□□、邹炜研究员和刘楠研究员合作在《Nature Communications》发表题为“Dynamic properties of transcriptional condensates modulate CRISPRa-mediated gene activation”的研究论文。CRISPRa是一种通过dCas9招募转录因子到目标基因转录起始位点附近来实现基因激活的方法。本研究出乎意料地发现不同于优化CRISPRa的传统思路，CRISPRa系统中转录因子招募过多可能反而导致CRISPRa失去基因激活能力。研究团队通过活细胞示踪技术观察CRISPR✅a分子的行为，发现不同的CRISPRa构建策略会导致其复合物通过相分离形成具不同物理性质的转录凝聚体。研究结果表明，合适的相分离水平（形成流动性和动态性高的凝聚体）反映CRISPRa系统中具有合适的多价相互作用，其通过与周围分子的动态相互作用，能够有效地将转录因子和共激活因子富集在转录起始位点附近，创造有利于激活转录的微环境，从而促进高效的基因激活。该研究为精准设计多价相互作用的分子网络实现基因表达的高效□□、可控调节提供了重要的理论依据和参考。浙江大学基础医学院扶玉娟博士□□□□、博士生杨小萱和硕士生李思卉为文章共同一作。

　　陈宝惠博士为浙江大学长聘副教授，博士生导师。课题组致力于开发核酸分子的活细胞示踪和操纵技术，探索细胞核亚结构的动态变化和功能调控。相关研究获国家高层次青年人才项目□□□、浙江省杰✅出青年项目/重点项目□□□□、国自然面上项目和科技部重点专项的资助。代表性成果包括：开创一系列 CRISPR成像技术用于活细胞染色质的动态追踪（Cell 2013; Nucleic Acids Res. 2016; Nat Commu㊣n. 2018）；开发TriTag□□、MONITT✅R和LiveArt等基因活性示踪方法，揭示了 RNA聚合酶I/II调控转录的特征和机制（Nucleic Acids Res. 2020；J Cell Biol. 2023/2025）；研发Narta□□、Ribo-On/Off□□、DropCRISPRa等基因操纵方法，建立基因表达精确调控的新原理（Nat Commun. 2022/2025; Commun Biol. 2023）。

　　2025 年㊣ 2 月 11 日，浙江大学基础医学院易聪课题组联合多个课题组在 Nature Cell Biology 期刊上在线 is a conserved ribophagy receptor” 的研究论文。该研究证实了核糖体大亚基蛋白Rpl12 是一个从酵母到哺乳动物都高度保守的核糖体自噬受体，并揭示了一条触发核糖体自噬的信号通路：在饥饿条件下，被激活的蛋白激酶 Atg1通过磷酸化 Rpl12，促进其与选择性自噬适配蛋白 Atg11的结合，从而触发核糖体自噬。进一步✅的功能分析表明，Rpl12 介导的核糖体自噬在生物体的生长□□、发育及寿命调控中发挥了重要作用。

　　浙江大学长聘副教授易聪为本文最后通讯作者，广州医科大学冯杜教授□□□□、国科大杭州高等研究院黄云鹏研究员□□□、浙江大学转化院长聘副教授邹炜和天津大学㊣药学院梅坤荣副教授为本文共同通讯作者。易聪课题组陈禹亭□□□、黄云鹏课题组胡嘉鑫□□□□、孙启明课题组赵鹏伟和邹炜课题组方洁为本文的共同第一作者。

　　2025年2月6日，浙江大学基础医学院/附属第一医院易聪团队在《PNAS》期刊上在线-mediated Atg9 phosphorylation regulates the PAS recruitment of Atg9 vesicles upon energy stress”的研究论文。该研究揭示了Mec1的激酶活性在葡萄糖饥饿情况下调控自噬发生的分子机制，发现自噬蛋白Atg9是Mec1的直接磷酸化底物。Mec1通过磷酸化Atg9调控Atg9囊泡在PAS的招募。此外，Mec1介导的Atg9磷酸化也为DNA损伤诱导的自噬所必需，表明Mec1磷酸化Atg9是葡萄糖饥饿和DNA损伤诱导自噬的关键步骤。该研究为阐明葡萄糖饥饿和DNA损伤诱导自噬的调控机制提供了重要见解，并为探索不同应✅激条件下自噬的特异性调控提供了新的研究视角。

　　浙江大学长聘副教授易聪为该研究的✅通讯作者，课题组成员范思雨为第一作者。本研究获得国家自然科学基金和浙江省自然科学基金等项目资助。

　　易聪,浙江大学医学院生物化学系长聘副教授，博士生导师，附属第一医院双聘教授。中国生物物理学会膜生物学分会理事，Biophysics Reports青年编委。课题组受到基金委优青项目□□□□、基金委重大研究计划集成项目□□□、基金委重大研究计划培育项目□□□、浙江省杰青项目等经费资助。实验室的主要研究方向为自噬，细胞稳态与疾病发生。

　　2025年2月7日，浙江大学良渚实验室/邵逸夫医院周青教授在风湿病学领域顶级刊物Annals of the Rheumatic Diseases发表了题为“Somatic gain-of-function mutation in TLR7 causes early onset systemic lupus erythematosus”的研究论文，该研究首次报道了TLR✅7体细胞突变（p.F506S）导致的SLE，明确了TLR7 F506S突变增强了TLR7对其激动剂包括R848，Guanos㊣ine，CL307的响应，并增强了与ssRNA的结合能力，TLR7激活阈值的降低，使得患者在受到病原体感染时，TLR7介导的NF-kB和IFN信号通路的过度上调，导致了患者的临床表型。该病例的发现和研究有助于完善SLE和相关自身免疫性疾病的分类，强调体细胞突变在疾病发生和进展中的作用，对SLE的诊断和治疗提供了新的见解，为患者后续的靶向治疗提供了理论依据。

　　浙江大学良渚实验室/邵逸夫医院周青教授□□、浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员□□□、浙江大学生命科学学院陶攀峰研究员□□□、北京协和医院宋红梅教授为本文通讯作者。浙江大学曾已□□□、陶攀峰博士和王俊博士为本文的共同第一作者。

　　2025年1月24日，浙江大学/良渚实验室✅欧阳宏伟教授团队□□□□、清华大学高华健院士团队以及山西医科大学段王平团队在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) 发表了题为“A Tough Soft - Hard Interface in Human Knee Joint Driven by M㊣ultiscale Toughening Mechanisms”的研㊣究论文。该研究从高清物质科学角度揭示了人体“半月板根-骨”界面的复杂结构的物质分子组成□□□、物质分子组装和卓越力学性能机制。研究发现：1）该界面为30微米的超薄区域，存在着局域特征性物质组成□□□、微纳结构和物质矿化演变规律；2）该界面的“宏-微-纳”多层级的“结构-力学”机制协同构成强韧㊣的抗疲劳力学体系。这些物质科学发现对于半月板前后角的修复再生和其他“软-硬界面”的工程构建都有重要指导意义。

　　欧阳宏伟，浙江大学求是特聘教授，良渚实验室常务副主任，国家自然科学基金委交叉学部首批创新研究群体项目负责人，美国医学和生物工程院Fellow，国际骨科联合研究学会Fellow。

　　专注运动系统组织工程与再生医学研究，H-index 82，率先开展临床关节软骨组织工程临床移植新技术；研发关节镜下移植的自粘型软骨胶原支架产品完成注册临床试验；开拓蚕丝医用材料科技并获得国内首个蚕丝材料植入型医疗器械证，制定相应医药行业标准3项和卫生部三类医疗新技术管理规范1项；以第一完成人获省部级一等奖共4项。

　　snRandom-seq不依赖于poly(dT)引物或探针，避免了对转录本3′端的偏好，能够捕获更多非聚腺苷酸化的RNA。其工作流程包括精确提取单个细胞核□□□□、利用随机引物合成cDNA，并通过微流控平台封装成微滴，每个微滴都赋㊣予独特条形码进行测序。采用预索引策略将细胞核分配至不同试管可进一步提高通量。整个流程仅需2天。

　　snRandom-seq能够全面生成各种档案样本的总转录组轮廓，特别适㊣用于长期储存的FFPE样本。其高适应性和低端偏差，使其能够深入分析包括非编码RNA在内的多种RNA类型，尤其在小鼠睾丸样本中表现出优异的性能。未来，研究者计划通过自动化系统优化单细胞核分离和微滴封装，进一步提高技术的可重复性和可操作性，推动大规模整合和回顾性研究的应用。

　　浙江大学良渚实验室研究员/医学院附属第一医院双聘研究员王永成是本文的通讯作者，浙江大学医学院附属第一医院特聘研究员徐子叶为第一作者。

　　王永成，哈佛大学化学与生物化学博士，浙江大学良渚实验室研究员和博导，浙江大学医学院附属第一医院双聘研究员。主持多个国家和省级项目。开发了新一代基于随机引物的高通量单细胞全转录组测序平台，推动了单细胞测序技术的临床应用。发表多篇高影响力论文，创立了M20 Genomics公㊣司，入选世界经济论坛“2023年度技术先锋”及《财富》2023中国最具社会影响力的创业公司。团队现有约20名成员，诚招博士后。